Кэмпас.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий	1 мл
алемтузумаб	10 мг
вспомогательные вещества: динатрия эдетат; полисорбат 80; фосфатный солевой буфер в составе: калия хлорид, калия дигидрофосфат, натрия хлорид, натрия фосфат двухосновный, вода для инъекций

в ампулах по 3 мл; в  пачке картонной 3 ампулы.

Описание лекарственной формы: Бесцветный или слегка желтоватый, прозрачный или опалесцирующий раствор.

Характеристика: Генно-инженерные гуманизированные IgG1κ моноклональные антитела, специфически связывающиеся с гликопротеином CD52, который экспрессируется на поверхности нормальных и малигнизированных В- и Т-лимфоцитов крови. Алемтузумаб получен в результате включения 6 вариабельных регионов (определяющих комплементарность участков) крысиного моноклонального антитела IgG2а в молекулу человеческого IgG1. Антитела продуцируются находящейся в питательной среде суспензией клеточной культуры млекопитающего (клетки яичника китайского хомячка).

Фармакологическое действие: Противоопухолевое. Вызывает лизис лимфоцитов за счет взаимодействия с антигеном CD52, который не подвержен модуляции и экспрессируется на поверхности всех В- и Т-лимфоцитов, а также моноцитов, тимоцитов и макрофагов. Лизис лимфоцитов, опосредованный антителами, обусловлен фиксацией комплемента и антитело-зависимым клеточным цитотоксическим эффектом. Данный антиген обнаружен на поверхности незначительной части (<5%) гранулоцитов и отсутствует на эритроцитах и тромбоцитах. Алемтузумаб не повреждает стволовые кроветворные клетки и клетки-предшественники.

Фармакокинетика: Фармакокинетику алемтузумаба изучали в многоцентровом исследовании различных доз, в которое были включены больные с неходжкинскими лимфомами (НХЛ) и хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), получавшие Кэмпас 1 раз в неделю не более 12 нед. При однократных в/в инфузиях 7,5; 24 и 75 мг препарата Cmax и AUC пропорционально зависели от дозы. Средние значения T1/2 находились в пределах 23–30 ч.
Фармакокинетический и фармакодинамический профиль Кэмпаса, который вводили в дозе 30 мг в виде в/в инфузии 3 раза в неделю, был оценен в многоцентровом исследовании у больных НХЛ и ХЛЛ, получавших лечение не более 12 нед. У больных ХЛЛ пиковый и последующие уровни Кэмпаса увеличивались во время нескольких первых недель лечения, а затем, приблизительно к 6 неделе, достигали устойчивых показателей. Увеличение концентрации препарата в сыворотке соответствовало значительному уменьшению выраженности лимфоцитоза, обусловленного опухолевым процессом. У больных с исходным числом лимфоцитов в крови ≥30000/мкл пиковый и последующие уровни Кэмпаса во время первых 4–5 нед лечения были существенно ниже по сравнению с больными с числом лимфоцитов ≤30000/мкл. Указанные данные свидетельствуют о том, что повышенное число малигнизированных лимфоцитов представляет собой пул клеток крови, в котором накапливается Кэмпас. При снижении лимфоцитоза данный пул элиминируется, что приводит к увеличению минимальных и пиковых концентраций препарата в сыворотке. Индивидуальная вариабельность фармакокинетических свойств Кэмпаса, вероятно, отчасти обусловлена различием в опухолевой массе.

Показания Кэмпас: Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ).

Противопоказания Кэмпас: Гиперчувствительность и анафилактические реакции на алемтузумаб, мышиные белки или любые вещества, входящие в состав препарата; острый или обострение хронического системного инфекционного процесса; ВИЧ-инфекция; сопутствующие опухоли, требующие лечения; беременность и кормление грудью.

Побочные действия: Более чем у 80% больных могут развиваться побочные реакции; чаще известные побочные реакции наблюдаются в течение первой недели терапии. Частота побочных реакций (очень частые — >10%, частые >1 — 10%, нечастые >0,1 — 1%, редкие >0,01 — 1%, очень редкие — <0,01%), выявленных в клиническом исследовании больных ХЛЛ, указана ниже.
Реакции, связанные с инфузией: очень частые реакции, связанные с инфузией, включают лихорадку, озноб, тошноту, рвоту, гипотензию, повышенную утомляемость, сыпь, крапивницу, диспноэ, головную боль, зуд и диарею. Большинство перечисленных реакций бывает выражено слабо и умеренно. Остро развивающиеся реакции, связанные с инфузией, обычно возникают в течение первой недели терапии и в последующем практически полностью исчезают. Тяжелые реакции на введение препарата (3 и 4 степени по градации Национального института рака, NCI) после первой недели терапии наблюдаются нечасто. Данные симптомы могут быть предотвращены или их выраженность может быть уменьшена за счет проведения премедикации и предписанного режима увеличения дозы препарата (см. "Меры предосторожности").
Инфекции: тяжелые инфекции (3 и 4 степени по градации NCI), в т.ч. пневмония с развитием сепсиса и генерализованная герпетическая инфекция, наблюдаются очень часто. Нередко развиваются оппортунистические инфекции, включая пневмоцистную и аспергиллезную пневмонии и инфекции, вызванные ЦМВ и вирусом Herpes zoster. Имеются немногочисленные сообщения о развитии риноцеребрального мукоромикоза. Инфекции, вызванные Pneumocystis Carinii и Herpes zoster, наблюдались только у больных, не получавших профилактической антибактериальной терапии. Профилактическая антибактериальная терапия, по-видимому, снижает риск развития оппортунистических инфекций.
Гематологические реакции: реакции в виде выраженной кровоточивости встречаются часто. Сообщалось о развитии у одного больного идиопатической тромбоцитопенической пурпуры с летальным исходом после терапии Кэмпасом. Панцитопения наблюдается часто и может достигать 3 и 4 степени выраженности (гемоглобин <80 г/л, лейкоциты <2000/мм3, тромбоциты <50000/мм3). Часто отмечается положительный результат пробы Кумбса; на настоящий момент о случаях развития у больных клинически значимого гемолиза не сообщалось.
В приведенной ниже таблице 1 указаны побочные реакции со стороны различных систем организма в порядке уменьшения их выраженности.
Таблица 1

Системы организма	Побочные реакции и инфекции
	очень частые	частые	не частые
Место введения препарата		Реакция в месте инъекции	Кровоизлияние в месте инъекции Дерматит в месте инъекции Боль в месте инъекции
Организм в целом	Озноб Лихорадка Повышенная утомляемость Анорексия	Боль в пояснице Нейтропеническая лихорадка Боль в груди Отек слизистой ротовой полости Астения Недомогание Гриппоподобные симптомы Ощущение изменения температуры тела	Обморок Периферические отеки Боли в ногах Аллергические реакции
Сердечно-сосудистая система	Гипотензия	Гипертензия Тахикардия Ангиоспазм Гиперемия лица Сердцебиение	Остановка сердца Инфаркт миокарда Фибрилляция предсердий Наджелудочковая тахикардия Нарушения ЭКГ Аритмия Брадикардия Периферическая ишемия
Центральная и периферическая нервная система, включая зрение, слух и некоторые виды чувствительности	Головная боль	Потеря вкуса Тремор Гипестезия Головокружение Гиперкинезия Конъюнктивит Парестезия	Нарушение походки Энофтальм Дистония Гиперестезия Гипертония Потеря слуха Звон в ушах Извращение вкуса Нейропатия
Пищеварительная система, гепато-билиарная система	Рвота Тошнота Диарея	Боли в животе Желудочно-кишечные кровотечения Стоматит Мукозит Нарушение функции печени Запоры Диспепсия Язвенный стоматит Метеоризм	Гастроэнтерит Гингивит Отрыжка Икота Сухость во рту Язвенное поражение слизистой Язвенное поражение языка
Кровь и лимфатическая система		Гранулоцитопения Тромбоцитопения Анемия Панцитопения Лейкопения Лимфопения Пурпура	Аплазия костного мозга Снижение уровня гаптоглобина Диссеминированное внутрисосудистое свертывание Гемолитическая анемия Угнетение костно-мозгового кроветворения Носовые кровотечения Десневые кровотечения Изменения показателей крови
Нарушения метаболизма и питания		Гипонатриемия Дегидратация Снижение массы тела Гипокальциемия Жажда	Обострение сахарного диабета Периорбитальные отеки Гипокалиемия
Опорно-двигательная система		Боли в костях Артралгии Миалгии
Опухоль			Лимфомоподобный синдром
Психическая сфера		Спутанность сознания Тревога Сонливость Депрессия Бессонница	Нервозность Нарушение мышления Деперсонализация Импотенция Расстройства личности
Инфекции	Сепсис Herpes simplex	Цитомегаловирусная инфекция Инфекция, вызванная Pneumocystis carinii Кандидамикоз Herpes zoster Грибковая инфекция Абсцесс	Вирусная инфекция Бактериальная инфекция
Система органов дыхания	Пневмония Одышка	Пневмонит Бронхоспазм Синуситы Кашель Гипоксия Инфекция верхних дыхательных путей Бронхит Фарингит Кровохарканье	Отек легких Затруднение дыхания Инфильтрация легочной ткани Респираторные заболевания Ослабление дыхания Ларингит Ринит Раздражение глотки Выпот в плевральной полости
Кожа и ее придатки	Крапивница Сыпь Зуд Повышенная потливость	Эритематозная сыпь Буллезные высыпания	Грибковый дерматит Онихомикоз Макуло-папулезная сыпь
Мочевыделительная система		Инфекция мочевыводящих путей	Нарушение функции почек Полиурия Гематурия Недержание мочи Олигурия

Взаимодействие: Официальные исследования взаимодействия Кэмпаса с ЛС не проводились. Клинически значимые взаимодействия Кэмпаса с другими ЛС неизвестны. Однако рекомендуемый интервал между введением Кэмпаса и других химиотерапевтических препаратов составляет не менее 3 нед.
Несмотря на отсутствие соответствующих исследований, не рекомендуется введение больным живых вирусных вакцин в течение, по крайней мере, 12 мес после терапии Кэмпасом. Возможность формирования первичного или вторичного гуморального ответа после использования вакцин не исследовалась.

Передозировка: Больные получали повторяющиеся введения однократных доз Кэмпаса до суммарной дозы 240 мг. В подобных случаях частота гипотензии, лихорадки, анемии 3–4 степени по градации NCI может быть выше.
Лечение: прекращении введения Кэмпаса и проведение поддерживающей терапии. Специфический антидот неизвестен.

Способ применения и дозы: Кэмпас следует применять под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.
Раствор должен быть приготовлен в условиях, указанных в разделе "Приготовление раствора для в/в применения". Все дозы препарата должны вводиться в виде в/в инфузии продолжительностью не менее 2 ч.
Больным следует проводить премедикацию антигистаминными препаратами и анальгетиками перед введением первой дозы, при каждом увеличении дозы и по клиническим показаниям при последующих инфузиях (см. "Меры предосторожности").
Антибиотики и противовирусные препараты следует назначать в плановом порядке всем больным во время и после окончания лечения (см. "Меры предосторожности").
Взрослые.
Во время первой недели лечения Кэмпас следует назначать в возрастающих дозах: 3 мг в 1-й день, 10 мг во 2-й день и 30 мг в 3-й день, при условии хорошей переносимости каждой дозы. В дальнейшем рекомендованная к применению доза составляет 30 мг в день 3 раза в неделю через день. Максимальная продолжительность лечения составляет 12 нед.
У большинства больных увеличение дозы препарата до 30 мг может быть осуществлено в течение 3–7 дней. Однако при развитии тяжелых побочных реакций (особенно гипотензии, озноба, лихорадки или бронхоспазма), как при дозе 3, так и 10 мг, следующая суточная доза препарата должна быть такой же и не должна увеличиваться до тех пор, пока переносимость препарата не станет удовлетворительной (см. "Меры предосторожности").
В большинстве случаев максимальный ответ на лечение достигается при применении Кэмпаса в течение 4–12 нед. После достижения всех лабораторных и клинических признаков полной ремиссии терапия Кэмпасом должна быть прекращена при продолжающемся наблюдении за состоянием больного. При улучшении состояния (т.е. получении частичной ремиссии или стабилизации) и дальнейшем достижении плато без признаков улучшения в течение 4 нед и более терапия Кэмпасом должна быть прекращена при продолжающемся наблюдении за состоянием больного. Лечение также должно быть прекращено при наличии признаков прогрессирования заболевания.
При развитии тяжелой инфекции или выраженных признаках гематологической токсичности лечение Кэмпасом должно быть прекращено до их исчезновения. Рекомендуется прервать терапию Кэмпасом у больных со снижением числа тромбоцитов <25000/мкл или со снижением абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) <250/мкл. Терапия Кэмпасом может быть продолжена после ликвидации инфекции или токсических явлений. В таблице 2 указаны рекомендуемые действия по изменению дозы препарата при развитии в процессе терапии гематологической токсичности.
Таблица 2

Гематологическая токсичность (тромбоциты <25000/мкл и/или АЧН <250/мкл)	Возобновление терапии Кэмпасом
Первый случай возникновения	После исчезновения продолжить в дозе 30 мг
Второй случай возникновения	После исчезновения продолжить в дозе 10 мг
Третий случай возникновения	Полное прекращение

При прекращении терапии более чем на 7 дней возобновление введения Кэмпаса должно осуществляться в режиме постепенного увеличения дозы
Дети и подростки (моложе 17 лет).
Исследования не проводились (см. "Меры предосторожности").
Больные пожилого возраста (старше 65 лет).
Рекомендации соответствуют таковым для взрослых больных. Больные должны находиться под тщательным наблюдением (см. "Меры предосторожности").
Больные с заболеваниями почек и печени.
Исследования Кэмпаса у пациентов с заболеваниями почек и печени не проводились (см. "Меры предосторожности").
Приготовление раствора для в/в применения.
Перед применением содержимое ампулы следует проверить на предмет отсутствия видимых частиц, содержимое ампулы должно быть прозрачным. Ампулу нельзя использовать при окрашивании концентрата или наличии в нем видимых частиц.
Кэмпас не содержит консервантов, обладающих противомикробной активностью, в связи с чем приготовление его раствора должно проводиться в асептических условиях. Приготовленный раствор следует использовать непосредственно или в течение 8 ч после его приготовления. Необходимое количество содержимого ампулы следует добавить к 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы через стерильный безволоконный фильтр с размером пор 5 микрон.
Другие препараты нельзя добавлять к приготовленному раствору Кэмпаса и одновременно с ним вводить через одну систему для инфузии.
Для приготовления раствора препарата не должны применяться другие растворы, помимо указанных в настоящем разделе. Несовместимость с другими препаратами неизвестна.

Меры предосторожности: К остро развивающимся побочным реакциям, которые могут возникать в результате высвобождения цитокинов во время начального увеличения дозы препарата, относятся: гипотензия, озноб, лихорадка, одышка и сыпь. При их умеренной и значительной выраженности введение препарата следует продолжить в дозе, предшествующей ее увеличению, с проведением необходимой премедикации до удовлетворительной переносимости каждой вводимой дозы. При прекращении терапии более чем на 7 дней, возобновление введения Кэмпаса должно осуществляться в режиме постепенного увеличения дозы.
У больных, получающих лечение Кэмпасом, наблюдалась преходящая гипотензия. При лечении больных с ИБС и больных, получающих антигипертензивные препараты, следует соблюдать осторожность.
Премедикацию рекомендуется проводить антигистаминными препаратами и анальгетиками для приема внутрь за 30 мин до первого введения 3 мг Кэмпаса, при каждом последующем введении увеличенной дозы препарата, а также по клиническим показаниям. Рекомендуемая премедикация: 50 мг дифенгидрамина и 500 мг парацетамола. В случаях прекращения увеличения дозы препарата для предотвращения развития реакций, связанных с инфузией, целесообразно проводить премедикацию 200 мг гидрокортизона натрия сукцината в/в.
Выраженное снижение числа лимфоцитов как ожидаемый фармакологический эффект Кэмпаса может быть длительным и наблюдается у всех больных. Число CD4 и CD8 лимфоцитов начинает увеличиваться после прекращения лечения, но может не вернуться к исходному уровню в течение года и более. Данный эффект может предрасполагать больных к оппортунистическим инфекциям. В связи с этим настоятельно рекомендуется проведение профилактики инфекции (триметоприм/сульфаметоксазолом или другими препаратами для профилактики пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, а также эффективными пероральными препаратами для лечения герпеса, например фамцикловиром), которая начинается во время терапии и продолжается не менее 2 мес после прекращения лечения Кэмпасом. При развитии выраженной и тяжело протекающей инфекции необходимо прекратить лечение Кэмпасом до исчезновения данного осложнения. Лечение Кэмпасом может быть продолжено после ликвидации данного осложнения (см. "Приготовление раствора для в/в применения").
Преходящая нейтропения 3 и 4 степени (<1000/мм3) наблюдается очень часто на 5–8 неделе от начала лечения. Преходящая тромбоцитопения 3 и 4 степени (<50000/мм3) отмечается очень часто в течение первых 2 нед терапии, в дальнейшем у большинства больных ее тяжесть уменьшается. Поэтому необходимо контролировать гематологические показатели у больных. При развитии выраженной гематологической токсичности лечение Кэмпасом следует прекратить до момента исчезновения данного осложнения. Лечение Кэмпасом может быть продолжено после исчезновения признаков гематологической токсичности (см. "Приготовление раствора для в/в применения").
Во время терапии Кэмпасом необходимо регулярно проводить полный подсчет формулы крови и числа тромбоцитов, особенно часто у больных с развившейся цитопенией.
В повседневной клинической практике не предусмотрен регулярный систематический контроль экспрессии CD52. Однако при решении вопроса о проведении повторного лечения целесообразно подтвердить наличие экспрессии CD52.
У больных могут быть аллергические реакции или реакции гиперчувствительности к Кэмпасу, мышиным или химерным моноклональным антителам.
Специальные исследования влияния возраста на эффективность и токсичность Кэмпаса не проводились. В целом, пожилые больные (в возрасте старше 65 лет) переносят цитотоксическую терапию хуже по сравнению с лицами молодого возраста. В связи с тем, что ХЛЛ встречается преимущественно в пожилом возрасте, больные данной возрастной группы должны находиться под тщательным наблюдением (см. "Способ применения и дозы").
Исследования эффективности и безопасности применения Кэмпаса у детей и больных с заболеваниями почек и печени не проводились. В связи с этим применение Кэмпаса у больных с заболеваниями печени и почек не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превосходит потенциальный риск.
Мужчинам и женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 6 мес после окончания терапии Кэмпасом.
Кэмпас противопоказан во время беременности. Известно, что человеческие IgG проникают через плацентарный барьер; Кэмпас также может проникать через плацентарный барьер, в связи с чем может потенциально снижать уровень В- и Т-лимфоцитов плода. Исследование репродуктивной функции животных при использовании Кэмпаса не проводились. Не известно, может ли Кэмпас оказывать вредное воздействие на плод при его назначении беременным женщинам, и влияет ли препарат на репродуктивную функцию.
Кэмпас противопоказан в период грудного вскармливания. Не известно, может ли Кэмпас выделяться с молоком. Грудное вскармливание должно быть прекращено во время лечения и не менее чем в течение 4-х нед после терапии Кэмпасом.
Влияние терапии Кэмпасом на способность пациентов водить автомобиль или работать с механизмами не изучалось. Однако следует соблюдать осторожность в связи с описанными случаями спутанности сознания и сонливости.
Работать с Кэмпасом запрещено беременным женщинам.
При приготовлении и использовании раствора Кэмпаса необходимо соблюдать осторожность. Если разбился флакон или пролился раствор, то рекомендуется использование латексных перчаток и защитных очков для предотвращения риска воздействия препарата на организм. Пролитый или оставшийся препарат может быть утилизирован сожжением.
Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата.

Особые указания: Растворенный препарат: Кэмпас не содержит консервантов, обладающих противомикробной активностью. Препарат следует использовать непосредственно после растворения или в течение 8 ч при температуре 15–30 °C. Указанные характеристики препарата имеют силу только при приготовлении раствора в стерильных условиях и его защите от света.
Не применять по истечению срока годности, указанного на упаковке.