Состав и форма выпуска:

Таблетки, покрытые оболочкой	1 табл.
дроспиренон	3 мг
этинилэстрадиол	0,03 мг
вспомогательные вещества: моногидрат лактозы; крахмал кукурузный; модифицированный крахмал (прежелатинизированный крахмал); поливидон 25000; стеарат магния; гидроксипропилметилцеллюлоза; макрогол 6000; тальк; диоксид титана; оксид железа желтый

в блистерной календарной упаковке 21 шт.; в пачке картонной 1 упаковка.

Фармакологическое действие: Контрацептивное.

Низкодозированное монофазное контрацептивное средство с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием.

Фармакокинетика: Дроспиренон: при пероральном приеме быстро и почти полностью абсорбируется. После однократного приема внутрь C_max в сыворотке составляет 35 пг/мл и достигается через 1–2 ч. Биодоступность составляет 76–85%. Прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона. После перорального приема наблюдается двухфазное снижение уровня препарата в сыворотке, которое характеризуется T_1/2 (1,6±0,7) ч и (27±7,5) ч соответственно. Связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны, или кортикостероид-связывающим глобулином. Индуцированное этинилэстрадиолом повышение содержания глобулинов, связывающих половые гормоны, не влияет на связывание дроспиренона белками сыворотки. Средний кажущийся объем распределения составляет (3,7±1,2) л/кг. Экстенсивно метаболизируется с образованием кислотных форм дроспиренона, производных с открытым лактоновым кольцом и 4,5-дигидро-дросперинон−3-сульфата (образуются без вовлечения системы P450). По данным исследований in vitro, дроспиренон в малом количестве метаболизируется с участием цитохрома P450 3A4. Скорость метаболического клиренса дроспиренона в сыворотке составляет (1,5±0,2) мл/мин/кг. В неизмененном виде выделяется только в следовых количествах. Метаболиты выделяются с мочой и фекалиями в соотношении 1,2:1,4. T_1/2 метаболитов с мочой и фекалиями составляет примерно 40 ч.

Во время циклового лечения равновесная C_max в сыворотке достигается между 7 и 14 днями лечения и составляет приблизительно 60 нг/мл. Дальнейшее увеличение сывороточной концентрации отмечается через 1–6 циклов приема, после чего увеличения концентрации более не происходит.

Этинилэстрадиол: после перорального приема быстро и полностью абсорбируется. C_max после однократного приема 30 мкг достигается через 1–2 ч и составляет около 100 пг/мл. Для этинилэстрадиола выражен значительный эффект первого прохождения с высокой индивидуальной вариабельностью. Абсолютная биодоступность варьируется и составляет приблизительно 36–59%. Сопутствующий прием пищи снижает биодоступность этинилэстрадиола примерно у 25% обследованных, тогда как у других людей подобных изменений не выявляется. Кажущийся объем распределения составляет около 5 л/кг, связывание с белками плазмы крови — около 98%. Индуцирует печеночный синтез глобулина, связывающего половые гормоны и кортикостероид-связывающего глобулина. При ежедневном приеме в дозе 30 мкг этинилэстрадиола плазменная концентрация глобулина, связывающего половые гормоны, повышается с 70 до 350 нмоль/л. Подвергается пресистемному конъюгированию в слизистой тонкого кишечника и в печени. Первично метаболизируется путем ароматического гидроксилирования с образованием гидроксилированных и метилированных метаболитов, представленных как в свободном виде, так и в виде конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами. Метаболизируется полностью. Скорость метаболического клиренса варьируется от 2,3 до 7,0 мл/мин/кг. В неизмененном виде практически не выделяется. Метаболиты выделяются с мочой и желчью в соотношении 4:6. T_1/2 метаболитов составляет примерно 1 сутки. Элиминационный T_1/2 колеблется от 6,8 до 26,1 ч. Состояние равновесной концентрации достигается в течение второй половины цикла лечения, причем сывороточный уровень этинилэстрадиола аккумулируется с кратностью примерно 1,4–2,1.

Фармакодинамика: Контрацептивный эффект основывается на взаимодействии различных факторов, наиболее важным из которых являются торможение овуляции и изменение вязкости шеечной слизи.

Дроспиренон, содержащийся в Ярине, обладает антиминералокортикоидной активностью, что способствует предупреждению прибавки массы тела и других симптомов, связанных с задержкой жидкости. Предотвращает задержку натрия, вызванную эстрогенами, обеспечивает очень хорошую переносимость и оказывает положительное действие при предменструальном синдроме. В комбинации с этинилэстрадиолом улучшает липидный профиль и повышает уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Обладает антиандрогенной активностью, что ведет к уменьшению проявлений акне и снижению продукции сальных желез. Не противодействует индуцированному этинилэстрадиолом повышению глобулина, связывающего половые гормоны, которое способствует связыванию и инактивации эндогенных андрогенов.

Не обладает андрогенной, эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активностью, что в сочетании с антиминералкортикоидным и антиандрогенным действием обеспечивает дроспиренону биохимический и фармакологический профиль, похожий на таковой у эндогенного прогестерона.

Помимо контрацептивного оказывает положительное влияние на состояние здоровья: менструации становятся легче и короче, что снижает риск анемии, болевые ощущения исчезают или становятся менее выраженными, улучшается общее самочувствие.

Имеются сведения о снижении риска рака эндометрия и рака яичника.

Показания Ярина: Контрацепция (предупреждение нежелательной беременности).

Гормонозависимая задержка жидкости, угревая сыпь (акне) и себорея у женщин.

Противопоказания Ярина: Гиперчувствительность, тромбозы (венозные и артериальные) в настоящее время или в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения) и состояния, им предшествующие (транзиторные ишемические атаки, стенокардия), тяжелые или множественные факторы риска венозного или артериального тромбоза, сахарный диабет с сосудистыми осложнениями, тяжелые формы заболеваний печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации печеночных тестов), тяжелая или острая почечная недостаточность, доброкачественные или злокачественные опухоли печени (в настоящее время или в анамнезе), гормонозависимые злокачественные заболевания половых органов или молочных желез или подозрение на них, вагинальное кровотечение неясного генеза, беременность (или подозрение на нее), период грудного вскармливания.

Побочные действия: В редких случаях может быть болезненность молочных желез, выделения из молочных желез, головная боль, мигрень, изменение либидо, снижение настроения, плохая переносимость контактных линз, тошнота, рвота, изменение влагалищной секреции, различные кожные нарушения, задержка жидкости, изменение массы тела, реакции гиперчувствительности (взаимосвязь этих явлений с приемом Ярины не была подтверждена или опровергнута). Иногда может развиться хлоазма (особенно у женщин с наличием в анамнезе хлоазмы беременных).

Взаимодействие: Совместное использование с гидантоином, барбитуратами, примидоном, карбамазепином, рифампицином и, предположительно, с окскарбазепином, топираматом, фелбаматом и гризефульвином может привести к прорывным кровотечениям или снижению контрацептивной надежности (механизм взаимодействия основан на изменении активности ферментов печени: максимальная ферментативная индукция может не проявляться в течение 2–3 нед, но затем может сохраняться в течение 4 нед после прекращения лечения). Антибиотики (ампициллины, тетрациклины) снижают контрацептивную защиту.

В этих случаях в дополнение к Ярине следует использовать барьерный метод контрацепции в течение всего времени совместного использования и еще 7 дней после их отмены (для рифампицина — в течение 28 дней после его отмены).

При совместном использовании ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II, некоторых НПВС (индометацин), калийсберегающих диуретиков и антагонистов альдостерона с Яриной имеется теоретическая возможность повышения сывороточного уровня калия.

Передозировка: Симптомы: тошнота, рвота, влагалищное кровотечение.

Лечение: симптоматическое.

Способ применения и дозы: Внутрь, по порядку, указанному на упаковке, ежедневно примерно в одно и то же время, с небольшим количеством воды по 1 табл. в сутки в течение 21 дня. Прием каждой следующей упаковки — после 7-дневного перерыва, во время которого наблюдается менструальноподобное кровотечение, начинающееся обычно на 2–3 день после приема последней таблетки (вне зависимости от того, закончилось ли менструальноподобное кровотечение или нет).

При отсутствии приема каких-либо гормональных контрацептивов в предыдущем месяце прием Ярины следует начинать в первый день менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения). Допускается начало приема на 2–5 день менструального цикла, но в этом случае следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток из первой упаковки.

При переходе с комбинированных пероральных контрацептивов предпочтительно начать прием Ярины на следующий день после приема последней активной таблетки из предыдущей упаковки, но не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва в приеме (для препаратов, содержащих 21 табл.) или после приема последней неактивной таблетки (для препаратов, содержащих 28 табл. в упаковке).

При переходе с контрацептивов, содержащих только гестагены ("мини-пили", инъекционные формы, имплантант) переход на Ярину с "мини-пили"осуществляется в любой день (без перерыва), с имплантанта — в день его удаления, с инъекционной формы — со дня, когда должна была бы быть сделана следующая инъекция. Во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток.

После аборта в I триместре беременности возможно начать прием немедленно.

После родов или аборта во II триместре беременности рекомендуется начать прием на 21–28 день после родов или аборта. Если прием начат позднее, дополнительно необходимо использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако, если женщина до начала приема Ярины уже жила половой жизнью, должна быть исключена беременность или необходимо дождаться первой менструации.

Прием пропущенных таблеток

Если опоздание в приеме таблетки составило менее 12 ч, контрацептивная защита не снижается. Следует как можно скорее принять пропущенную таблетку, следующую — принимать в обычное время. Если опоздание превышает 12 ч, контрацептивная защита может быть снижена. При этом можно руководствоваться двумя основными правилами:

а) прием препарата никогда не должен быть прерван более чем на 7 дней;

б) 7 дней непрерывного приема таблеток требуются для достижения адекватного подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы.

Если опоздание в приеме таблеток составило более 12 ч (интервал с момента приема последней таблетки больше 36 ч), могут быть даны следующие рекомендации:

1. Первая и вторая неделя приема препарата.

Следует принять пропущенную таблетку как можно скорее (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время. Дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции (презерватив) в течение следующих 7 дней. Если половой акт имел место в течение недели перед пропуском таблетки, необходимо учитывать вероятность наступления беременности. Чем больше таблеток пропущено и чем ближе этот пропуск к 7-дневному перерыву в приеме препарата, тем выше риск наступления беременности.

2. Третья неделя приема препарата.

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, как только о ней вспомнили (даже если это означает прием двух таблеток одновременно). Следующую таблетку принимают в обычное время. Дополнительно должен быть использован барьерный метод контрацепции (презерватив) в течение следующих 7 дней. Прием таблеток из новой упаковки должен быть начат без перерыва, сразу после окончания текущей упаковки. Вероятнее всего, кровотечения отмены не будет до конца второй упаковки, но могут наблюдаться мажущие кровянистые выделения или прорывное маточное кровотечение в дни приема препарата из второй упаковки. Если был пропущен прием таблеток и затем в первый нормальный свободный от приема препарата день не наступило кровотечение отмены, необходимо исключить беременность.

Меры предосторожности: Следует тщательно взвешивать потенциальный риск и ожидаемую пользу при наличии следующих состояний или факторов риска:

Заболевания сердечно-сосудистой системы: ряд эпидемиологических исследований выявили некоторое повышение частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий при приеме комбинированных пероральных контрацептивов.

Венозная тромбоэмболия, манифестирующая в виде тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легких, может развиваться во время использования всех комбинированных пероральных контрацептивов. Приблизительная частота венозной тромбоэмболии у женщин, принимающих пероральные контрацептивы с низкой дозой эстрогенов (меньше 50 мкг этинилэстрадиола), составляет до 4/10 в сравнении с 0,5–3 /10 тыс. женщин в год у женщин, не использующих оральные контрацептивы. Однако частота венозной тромбоэмболии, развивающейся при приеме комбинированных пероральных контрацептивов, меньше, чем частота, связанная с беременностью (6/10 тыс. беременных женщин в год).

У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, описаны крайне редкие случаи тромбозов других кровеносных сосудов, в т.ч. печеночных, мезентериальных, почечных артерий и вен, центральной вены сетчатки и ее ветвей (связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана).

В случае возникновения симптомов венозного или артериального тромбоза (односторонняя боль в ноге и/или отек; внезапная сильная боль в груди с иррадиацией или без в левую руку; внезапная одышка; внезапный приступ кашля, любая необычная сильная длительная головная боль, усиление частоты и тяжести приступов мигрени, внезапная частичная или полная потеря зрения, диплопия, нечленораздельная речь или афазия, головокружение, потеря сознания с или без судорожного припадка, слабость или очень значительная потеря чувствительности, внезапно появившаяся с одной стороны или в одной части тела, моторные нарушения, "острый" живот) необходимо прекратить прием препарата и обратиться к врачу.

Риск тромбоза (венозного и/или артериального) или тромбоэмболии повышается с возрастом; у курящих (с увеличением количества сигарет или повышением возраста риск повышается, особенно у женщин старше 35 лет); при наличии семейного анамнеза (т.е. венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте), ожирения (индекс массы тела более чем 30 кг/м²); дислипопротеинемии, артериальной гипертензии, заболеваний клапанов сердца, фибрилляции предсердий, длительной иммобилизации, серьезного хирургического вмешательства, любой операции на ногах или обширной травмы. В таком случае желательно прекратить использование комбинированных пероральных контрацептивов за 4 нед до планируемой операции и не возобновлять прием в течение 2 нед после окончания иммобилизации.

Следует учитывать повышенный риск тромбоэмболий в послеродовом периоде.

При увеличении частоты и тяжести приступов мигрени следует немедленно отменить препарат.

Биохимические параметры, которые могут быть показателями наследственной или приобретенной предрасположенности к венозному или артериальному тромбозу, включают: резистентность к активированному белку C, гипергомоцистеинемию, дефицит антитромбина-III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт).

В некоторых эпидемиологических исследованиях было сообщено о повышенном риске развития рака шейки матки при папилломавирусной инфекции при длительном применении комбинированных пероральных контрацептивов (связь с приемом препаратов не доказана).

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований продемонстрировал несколько повышенный относительный риск (RR=1,24) развития рака молочной железы у женщин, которые на момент исследования использовали комбинированные пероральные контрацептивы. Его связь с приемом препаратов не доказана. Степень прогрессирования рака молочной железы у женщин, когда-либо принимавших гормональные контрацептивы, меньше, чем у женщин, никогда их не принимавших.

В редких случаях на фоне применения комбинированных пероральных контрацептивов наблюдалось развитие доброкачественных и еще реже злокачественных опухолей печени. Это следует учитывать при проведении дифференциального диагноза в случае появления сильных болей в области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения.

У пациенток с почечной недостаточностью экскреция калия может быть снижена. Теоретически риск гаперкалиемии может быть рассмотрен только для пациенток, у которых сывороточный уровень калия до лечения был на верхней границе нормы и которые дополнительно используют калийсберегающие препараты.

У женщин с гипертриглицеридемией (в настоящее время или в семейном анамнезе) нельзя исключить повышение риска развития панкреатита во время приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Небольшое повышение АД было описано у женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, но клинически значимое повышение отмечалось редко (взаимосвязь между приемом комбинированных пероральных контрацептивов и клинически значимой артериальной гипертензией не установлена). Антиминералкортикоидный эффект дроспиренона может противодействовать индуцированному этинилэстрадиолом повышению АД, что наблюдается у нормотензивных женщин, принимающих другие виды комбинированных пероральных контрацептивов. Но если во время приема комбинированных пероральных контрацептивов развивается стойкая, клинически значимая артериальная гипертензия, следует отменить эти препараты и начать лечение артериальной гипертензии. Прием комбинированных пероральных контрацептивов может быть продолжен, если с помощью гипотензивной терапии достигнуты нормальные значения АД.

Следующие состояния, как было сообщено, развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приеме комбинированных пероральных контрацептивов (связь с приемом комбинированных пероральных контрацептивов не доказана): желтуха и/или зуд, связанный с холестазом, формирование камней в желчном пузыре, порфирия, системная красная волчанка, гемолитический уремический синдром, хорея Сиденгама, герпес беременных, потеря слуха, связанная с отосклерозом. Также описаны случаи болезни Крона и неспецифического язвенного колита на фоне применения комбинированных пероральных контрацептивов (связь с приемом препаратов не доказана).

Острые и хронические нарушения функции печени могут потребовать прекращения использования комбинированных пероральных контрацептивов до нормализации показателей функции печени. Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая развивается впервые во время беременности или предыдущего приема половых гормонов, требует прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Хотя комбинированные пероральные контрацептивы могут оказывать влияние на резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у больных сахарным диабетом, использующих комбинированные пероральные контрацептивы. Следует тщательно наблюдать за женщинами с сахарным диабетом во время приема комбинированных пероральных контрацептивов.

Женщины со склонностью к хлоазме во время приема комбинированных пероральных контрацептивов должны избегать длительного пребывания на солнце и воздействия УФ-излучения.

Особые указания: Если у женщины в течение 3–4 ч после приема таблетки Ярина^? наступила рвота, то в этом случае всасывание могло быть неполным. Этот случай может рассматриваться, как пропуск таблетки. Если женщина не хочет изменять нормальный режим приема препарата, она должна принять при необходимости дополнительную таблетку (или несколько) из другой упаковки.

Для того чтобы отсрочить начало менструации, необходимо продолжить прием Ярины^? сразу после окончания предыдущей упаковки, без перерыва. Таблетки из новой упаковки можно принимать так долго, как желает женщина (максимально до тех пор, пока упаковка не закончится). На фоне приема препарата из второй упаковки могут отмечаться мажущие выделения из влагалища или прорывные маточные кровотечения. Возобновить прием из новой пачки следует после обычного 7-дневного перерыва.

Для того чтобы перенести день начала менструации на другой день недели, следует укоротить ближайший перерыв в приеме таблеток на столько дней, на сколько необходимо. Чем короче интервал, тем выше риск отсутствия кровотечения отмены и вероятность мажущих выделений и прорывных кровотечений во время приема второй упаковки (также, как в случае отсрочки начала менструации).

У женщин, длительное время получающих препараты, влияющие на ферменты печени, следует использовать другие методы контрацепции.

Прием половых стероидов может влиять на биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а также уровни таких транспортных белков плазмы, как кортикостероид-связывающий глобулин и липидно/липопротеиновые фракции, показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Изменения обычно происходят в пределах лабораторных норм.

На фоне приема комбинированных пероральных контрацептивов могут отмечаться нерегулярные кровотечения (мажущие кровянистые выделения или прорывные кровотечения), особенно в течение первых месяцев использования. Поэтому оценка любых нерегулярных кровотечений является значимой только после периода адаптации, составляющего приблизительно 3 цикла.

Если нерегулярные кровотечения повторяются или развиваются после предшествующих регулярных циклов, то следует рассмотреть негормональные причины и осуществить адекватные диагностические мероприятия для исключения злокачественных новообразований или беременности (в т.ч. диагностическое выскабливание).

У некоторых женщин кровотечение отмены может не развиться во время перерыва в приеме таблеток. Если комбинированные пероральные контрацептивы принимались согласно указаниям, маловероятно, что женщина беременна. Тем не менее, если до этого комбинированные пероральные контрацептивы принимались нерегулярно или отсутствуют подряд 2 кровотечения отмены, то до продолжения приема комбинированных пероральных контрацептивов следует исключить беременность.

Перед началом применения Ярины женщине следует пройти тщательное общемедицинское и гинекологическое обследование (включая исследование молочных желез и цитологическое исследование цервикальной слизи), исключить беременность и нарушения системы свертывания крови. Следует предупредить женщину, что препараты типа Ярины не предохраняют от ВИЧ-инфекции и других заболеваний, передающихся половым путем.

В случае длительного применения необходимо проводить контрольные обследования, периодичность которых зависит от индивидуальных особенностей женщины.

Дата согласования: 30.06.2005